中国，印第安纳琼斯博士（Harrison Ford饰）与上海黑帮老大交易，对方在换得努尔哈赤的骨灰后便背信弃义，欲灭琼斯之口。关键时刻，机灵小鬼豆丁（Jonathan Ke Quan饰）救下琼斯博士和无故卷进的一位歌女威莉（Kate Capshaw饰）。
由于三人乘坐的飞机失事，跳机后，乘着橡皮艇，他们竟漂流到了印度的一个村子。这里河水干涸，庄稼尽毁，饥荒横行，民不聊生。当地人将之归咎为彭高皇宫的妖孽作怪，并将“从天而降”的琼斯一行视为神灵的化身，他们请求琼斯帮他们拿回被掳走的圣石和所有的小孩子。
魔宫果然充满古怪，统治者是个小屁孩，贵族们吃水蛭、巨蟒、甲虫、猴脑，皇宫内部更是机关重重，误打误撞间，他们目睹到血腥的邪教献祭仪式……这一仗注定艰苦异常！
黄渤,于适,那尔那茜,陈牧驰,费翔,娜然 ,吴兴国,韩鹏翼,此沙,武亚凡,夏雨,袁泉,冯绍峰,钱波,马文忠,巴雅尔图,僧格仁钦,艾力库,张艺泷,那音太,刘潮,吴汉坤,百力嘎,刘乐,陈坤,春晓,其勒木格,张雪菡,图门巴雅尔,李泽宇,杨大鹏
肖战,庄达菲,梁家辉,张文昕,巴雅尔图,阿如那,蔡少芬,胡军,吴兴国,纳仁巴特尔,依特格勒,李海涛,图门巴雅尔,威力斯,元彬,杜玉明,释彦能,许明虎,李晨,李欣阳,孙建魁,徐向东,王涌澄,刘占领
刘俊孝,王韬,黄俊鹏,骆达华,林伟,魏璐
刘冠麟,何花,姚一奇,邱心志
张雨绮,黄曦彦,洪金宝,尹子维,宣璐,云千千,张陆,蔡祥宇,叶项明,马蜀君,刘亭希,姜彭,陈先民,邢泽阳,李政霖,方洋飞,张凯,叶新宇
安志杰,曾志伟,汪东城,蓝心妍,袁富华,林子善,何慈茵,王东,吴瑞庭,黎泽恩