在上一季的结尾，莱纳德（约翰尼·盖尔克奇 Johnny Galecki 饰）和佩妮（凯莉·库柯 Kaley Cuoco 饰）宣布订婚，他们和谢尔顿（吉姆·帕森斯 Jim Parsons 饰）商量让他搬出公寓，女友艾米建议谢尔顿与她同居，这把谢尔顿吓坏了。与此同时，他们最爱的漫画店惨遭火灾。谢尔顿一时间难以接受生活中的种种变故，负气出走。一个多月过去了，谢尔顿会在这场跨越美国大陆的旅程中遭遇什么？
在新的一季中，其他几位主角的生活也有新变化。佩妮放弃了演艺事业，正式踏入了药品推销之路，她与伯纳黛特将会成为同事。霍华德最烦恼的事是，自己的妈妈和漫画店老板斯图尔特住在一起。单身汉拉杰什何时才能找到女朋友？
乔舒亚·杰克逊,唐·约翰逊,菲莉帕·苏,肖恩·蒂尔,安娜·麦克唐纳,曼森·特鲁布拉德,Michelle Núñez,Dominique Star,托尼·杨布拉德,克里斯廷·古德温,Bryan Scamman,Reasha Honaker,Sheri Effres,Michael Baydoun,Noah Fearnley,阿曼达·瑞,Julian Larach
里卡多·达林,卡拉·彼德森,凯撒·特龙科索,马塞洛·索比奥托,Andrea Pietra,Ariel Staltari,Claudio Martínez Bel,Mora Fisz,Orianna Cárdenas,Luis-ko,Sergio Gabriel D'Angelo
艾伦·旁派,马克·杜普拉斯,杜勒·希尔,莎拉尤·拉奧,阿兹瑞尔·达尔曼,阿亚斯·达尔曼,伊莫金·费斯·里德,金肖,德里克·韦伯斯特,布丽亚娜·范思克思,Diandra Lyle,罗伯·奈格尔,凯利·斯泰,多米尼克·伯吉斯,扎科·听客,玛丽·伯德桑,杰奎琳·爱默森,Liam Anderson,Patrick Faucette,Liam Fountain
本杰明·瓦赞,杰瑞米·雷乃,琳娜·库德里,埃里克·格恩斯,Pauline Sagetat,Jonas Bachan,Geoffrey Carlassare,阿克赛·百利,洛丽塔·夏马,朱丽叶·阿曼尼特,Frank Molinaro,谢里夫·安杜拉,迪米特里·多雷
塞斯·罗根,凯瑟琳·欧哈拉,凯瑟琳·哈恩,布莱恩·克兰斯顿,伊克·巴里霍尔兹,切斯·隋·万德斯,凯拉·蒙特罗索·梅加,德维恩·帕金斯,马丁·斯科塞斯,朗·霍华德,查理兹·塞隆,保罗·达诺,佐伊·克罗维兹,扎克·埃夫隆,安东尼·麦凯,亚瑟·雷蒙德,托马斯·巴布萨卡,Josh Stone,阿拉·鲁兹,Ara Storm,Yuli Zorrilla,Shereen Khan,Mindee de Lacey,大卫·莫斯科维茨,肖恩·帕特里克·布莱恩,Jennifer Woods,詹妮弗·卡斯蒂略
大卫·奥伊罗,西蒙妮·米西克