在上一季的结尾，莱纳德（约翰尼·盖尔克奇 Johnny Galecki 饰）和佩妮（凯莉·库柯 Kaley Cuoco 饰）宣布订婚，他们和谢尔顿（吉姆·帕森斯 Jim Parsons 饰）商量让他搬出公寓，女友艾米建议谢尔顿与她同居，这把谢尔顿吓坏了。与此同时，他们最爱的漫画店惨遭火灾。谢尔顿一时间难以接受生活中的种种变故，负气出走。一个多月过去了，谢尔顿会在这场跨越美国大陆的旅程中遭遇什么？
在新的一季中，其他几位主角的生活也有新变化。佩妮放弃了演艺事业，正式踏入了药品推销之路，她与伯纳黛特将会成为同事。霍华德最烦恼的事是，自己的妈妈和漫画店老板斯图尔特住在一起。单身汉拉杰什何时才能找到女朋友？
妮可·基德曼,克里斯汀·芭伦斯基,马克·斯特朗,亨利·戈尔丁,丽芙·乌尔曼,穆雷·巴特利特,阿拉斯·艾登,西尔维纳·布克包尔,多莉·德莱昂,卢卡斯·英格兰德,Lucas Englander,Natalie M Higgins,安妮·墨菲,莉娜·奥琳,金·普安公主,麦茜·理查森·塞勒斯
露西娅·凯斯金,Selin Hizli,丹尼尔·弗恩,Jamie Bisping,Steve Brody,Martha Cope,达伦·斯特兰奇,Sue Elliott-Nichols,西妮德·马修斯,Sachin K. Sharma,苏尼尔·帕特尔,莎拉·肯德尔
本杰明·瓦赞,杰瑞米·雷乃,琳娜·库德里,埃里克·格恩斯,Pauline Sagetat,Jonas Bachan,Geoffrey Carlassare,阿克赛·百利,洛丽塔·夏马,朱丽叶·阿曼尼特,Frank Molinaro,谢里夫·安杜拉,迪米特里·多雷
大卫·奥伊罗,西蒙妮·米西克
塞斯·罗根,凯瑟琳·欧哈拉,凯瑟琳·哈恩,布莱恩·克兰斯顿,伊克·巴里霍尔兹,切斯·隋·万德斯,凯拉·蒙特罗索·梅加,德维恩·帕金斯,马丁·斯科塞斯,朗·霍华德,查理兹·塞隆,保罗·达诺,佐伊·克罗维兹,扎克·埃夫隆,安东尼·麦凯,亚瑟·雷蒙德,托马斯·巴布萨卡,Josh Stone,阿拉·鲁兹,Ara Storm,Yuli Zorrilla,Shereen Khan,Mindee de Lacey,大卫·莫斯科维茨,肖恩·帕特里克·布莱恩,Jennifer Woods,詹妮弗·卡斯蒂略
伊丽莎白·莫斯,伊冯娜·斯特拉霍夫斯基,布莱德利·惠特福德,麦克思·明格拉,安·唐德,O·T·法格本,萨米拉·威利,玛德琳·布鲁尔,阿曼达·布鲁盖尔,山姆·贾格,爱沃·卡拉丹,蒂莫西·西蒙斯,乔西·查尔斯,Laila Kharouba,安德·雷特尔