凯丽·拉塞尔与马修·瑞斯将带着《美国谍梦》第四季在3月16日回归，这一季的焦点落在生物武器的威胁与对钱宁夫妇秘密的挖掘之上。制作人乔尔·菲尔德表示，电视评论家建议他与制作人乔·韦斯伯格，就目前的剧情发展来说，是时候考虑结束了。
菲尔德还无法确定到底何时结束该剧，但他暗示本剧将在第五季或第六季结束，“如果你将它视为一部三幕式戏剧，那么我们现在已经接近第二幕的尾声了。但无论它在第五季还是第六季结束，我们都会认真挖掘它的新走向，尽力拍好下一部。我现在真的说不准它什么时候会完结，只会做一切对于这部剧是对的决定，并希望给观众不断带来惊喜。”
伊万·麦克格雷格,查理·布尔曼
舒提·盖特瓦,瓦拉达·塞图,妮可拉·考夫兰,米莉·吉布森,乔纳·豪尔-金,克里斯托弗·钟,罗斯·艾林-埃利斯,雅奇·潘嘉比
内森·菲利安
大卫·休里斯,布鲁·亨特,阿道·欧汉隆,Mary O'Driscoll,Gia Hunter,菲利普·P·基恩,乔·克洛塞克,菲奥娜·格拉斯科特,伊万娜·米利切维奇,保罗·雷德,艾丹·麦克阿德尔,Savonna Spracklin,奥伦·金兰,安东尼奥·阿克儿,Shashi Rami,Aisling Kearns,柯乔·卡马拉,多格雷·斯科特,休伊·欧格雷迪,考兰·伯恩
何塞·科罗纳多,贝伦·奎斯塔,迭戈·马丁,Natalia Huarte,玛丽亚·莫雷拉,苏西·桑切斯
Ilse Warringa,Eva van Gessel,玛莉安娜·阿普雷斯·托雷斯