本剧集故事承接第一部剧情,讲述汉武帝刘彻(黄晓明饰)经过五年执政后进入他实施雄才大略阶段的故事。已坐稳皇帝宝座的刘彻,此时却触景生情,感慨当年亲如手足的兄弟们多已不在人世,唯一仍在人世的李勇(杜淳饰)却陷落匈奴手中,东方朔也一去不复返。
历经千难万险寻找李勇下落的秋蝉(刘芸饰),终于在匈奴找到他时却发现他已与匈奴公主成婚。汉武帝微服出游,邂逅长相酷似已逝的陈阿娇的歌伎李娃(何佳怡饰),不禁怜爱有加。不久李娃入宫成为刘彻的新宠。然而已为皇后的卫子夫(宁静饰)却预见陈阿娇的前车之鉴又要重演。汉武帝派汲黯(杨洪武饰)去寻访东方朔,无意间遇见了怀才不遇的狂士主父偃(王刚饰),认为是奇才,遂力荐主父偃入宫辅佐汉武帝。汉武帝听信谗言,将卫青(董勇饰)的兵权交给霍去病(李立饰)。
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