本剧集故事承接第一部剧情，讲述汉武帝刘彻（黄晓明饰）经过五年执政后进入他实施雄才大略阶段的故事。已坐稳皇帝宝座的刘彻，此时却触景生情，感慨当年亲如手足的兄弟们多已不在人世，唯一仍在人世的李勇（杜淳饰）却陷落匈奴手中，东方朔也一去不复返。
历经千难万险寻找李勇下落的秋蝉（刘芸饰），终于在匈奴找到他时却发现他已与匈奴公主成婚。汉武帝微服出游，邂逅长相酷似已逝的陈阿娇的歌伎李娃（何佳怡饰），不禁怜爱有加。不久李娃入宫成为刘彻的新宠。然而已为皇后的卫子夫（宁静饰）却预见陈阿娇的前车之鉴又要重演。汉武帝派汲黯（杨洪武饰）去寻访东方朔，无意间遇见了怀才不遇的狂士主父偃（王刚饰），认为是奇才，遂力荐主父偃入宫辅佐汉武帝。汉武帝听信谗言，将卫青（董勇饰）的兵权交给霍去病（李立饰）。
牛骏峰,聂远,王力可,于震,林鹏,彭禺厶,苏小玎,石兆琪,杜奕衡,柳明明,赵毅,付嘉灏,牟凤彬,王建新,罗乔祎,孟彦森
刘浩存,王安宇,曾黎,吴汉坤,张昕懿,任重,何与,孙之鸿,宋宁峰,刘冠成,张家硕
肖战,张婧仪,周奇,黄觉,余男,陈妍希,张国强,乔振宇,田小洁,沙宝亮,张铎,白冰,赵子琪,许龄月,柳明明,黄俊鹏,谭洋,梁超,邢岷山,杨雨潼,邵汶,杨帆,刘潮,王韵之,宋元甫,杨博潇,武志强,李嘉鑫,应世鸣,伍姣,钟汉良
宋威龙,包上恩,代露娃,柯颖,白澍,秦晓轩,王可,全伊伦,杨博潇
杨旭文,刘宇宁,张铭恩,李墨之,蔡卓音,马少骅,黄昊月,李果,陈思澈,吴赫伦,陈泇文
赵丽颖,尹昉,张一山,周一围,董子健,孙千,葛铮